为了学习 脑细胞会破坏它们的DNA

生物生命 2022-04-22

  据外媒报道,面对威胁,大脑必须迅速采取行动,它的神经元建立新的连接以了解什么可能意味着生与死的区别。但大脑的反应也增加了风险:正如最近一项令人不安的发现显示的那样,为了更快地表达学习和记忆基因,脑细胞会在许多关键点将DNA断裂成碎片,然后再重建断裂的基因组。

  这一发现不仅提供了对大脑可塑性本质的深入了解。还表明,DNA断裂可能是正常细胞过程的常规和重要部分–这对科学家如何看待衰老和疾病以及他们如何处理基因组事件产生影响,他们通常认为只是运气不好。

  这一发现令人惊讶的还一个原因是,DNA双链断裂是一种特别危险的基因损伤,它跟癌症、神经退化和衰老有关。DNA双链断裂指的是一种螺旋梯的两个轨道在基因组的同一位置被切断。由于没有一个完整的“模板”留下来指导双链的重新连接,所以细胞修复双链断裂比修复其他类型的DNA损伤更困难。

  然而长期以来人们也认识到,DNA断裂有时也起着建设性作用。当细胞分裂时,双链断裂允许染色体之间的正常遗传重组过程。在发展中的免疫系统中,它们使DNA片段重组并产生多种抗体。双链断裂还跟神经元发育和帮助开启某些基因有关。尽管如此,这些功能似乎是例外,双链断裂是偶然和不受欢迎的规则。

  但2015年出现了一个转折点。神经科学家、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长Li-Huei Tsai和她的同事们正在对之前将阿尔茨海默病跟神经元双链断裂积累联系起来的研究进行追踪。令他们惊讶的是,研究人员发现,刺激培养的神经元会触发它们DNA中的双链断裂,而这种断裂迅速增加了与学习和记忆中的突触活动相关的12个快速反应基因的表达。

  双链断裂似乎对调节基因活动至关重要,而基因活动对神经元的功能至关重要。Tsai和她的论文合作者推测,断裂实质上释放了粘在扭曲的DNA片段上的酶,使它们能快速转录附近的相关基因。但Tsai表示,这一想法遭到了很多质疑。“人们只是很难想象双链断裂实际上在生理上是重要的。”

  然而,澳大利亚昆士兰大学的博士后研究员Paul Marshall和他的同事决定继续研究这一发现。他们于2019年发表的研究成果证实并扩展了Tsai团队的观测结果。结果显示,DNA断裂引发了两波增强的基因转录,一波是即时的,另一波是几小时后的。

  Marshall和他的同事提出了一个两步机制来解释这一现象:当DNA断裂时,一些酶分子被释放出来进行转录,断裂的位置也被一个甲基标记,这是一种所谓的表观遗传标记。之后,当受损DNA开始修复时,标记被移除–在这个过程中,更多的酶会溢出来,开始第二轮转录。

  Marshall说道:“双链断裂不仅是一个触发器,它还会成为一个标记,而这个标记本身在调节和引导机制到达那个位置方面具有功能。”

  从那时起,其他研究也证明了类似的结果。去年发表的一篇文章认为,双链断裂不仅跟恐惧记忆的形成有关,还与它的回忆有关。

  现在,在上个月发表在《PLOS ONE》上的一项研究中,Tsai和她的同事表明,这种违反直觉的基因表达机制可能在大脑中普遍存在。这一次,他们没有使用培养的神经元,而是观察了活老鼠大脑中的细胞,这些老鼠正在学习将环境与电击联系起来。当研究小组绘制受电击小鼠的前额皮质和海马体双链断裂的基因图谱时,他们发现近数百个基因发生了断裂,其中许多与记忆相关的突触过程有关。

  然而同样有趣的是,没有受到电击的老鼠的神经元中也出现了一些双链断裂。维吉尼亚理工学院和州立大学的神经学家Timothy Jarome没有参与这项研究,但做了相关工作。他指出:“这些休息在大脑中是正常的。我认为这是最令人惊讶的方面,因为这表明它一直在发生。”

  为了进一步支持这一结论,科学家们还在被称为神经胶质的非神经元脑细胞中观察到双链断裂,在这种细胞中,神经胶质细胞调节着不同种类的基因。这一发现暗示了胶质细胞在记忆的形成和储存中所起的作用,另外还暗示了DNA断裂可能是许多其他细胞类型的调节机制。Jarome称:“这一机制可能比我们想象的更为广泛。”

  但即使破坏DNA是诱导关键基因表达的一种特别快速的方法,无论是对记忆巩固还是对其他细胞功能,它也有风险。如果双链断裂一次又一次发生在相同的位置并且没有得到适当的修复,遗传信息可能会丢失。此外,“这种类型的基因调控可能使神经元易受基因组损伤,特别是在衰老和神经毒性条件下,”Tsai说道。

  “有趣的是,它在大脑中被如此频繁地使用,”哈佛医学院神经学家和遗传学家Bruce Yankner表示,“而且细胞可以不受它的影响,而不会造成毁灭性的损害。”他也没有参与这项新工作。

  这可能是因为修复过程是有效的,但随着年龄的增长,这种情况可能会改变。Tsai、Marshall和其他人正在研究这是否及如何成为阿尔茨海默病等疾病的神经退化机制。Yankner表示,它也可能导致神经胶质癌症或创伤后应激障碍。如果双链断裂调节神经系统外细胞的基因活性,这种机制的破坏也可能导致,如肌肉丧失或心脏病。

  随着对这一机制在体内的细节和用途的更好理解,它们最终可能会指导新的医学治疗的发展。Marshall指出,至少,考虑到双链断裂在基本记忆过程中的重要性,仅仅试图防止双链断裂可能不是正确的方法。

  但这项工作还表明,我们需要停止以静态的方式思考基因组,而开始把它想象成动态的东西。Marshall说道:“无论何时你利用(DNA)模板,你都会扰乱模板,你会改变模板。这并不一定是一件坏事。”

  他和他的同事们已经开始研究其他类型的DNA变化,这些变化跟调节失调和负面后果包括癌症有关。他们发现了这些变化的一些关键作用以及在调节基本的记忆相关过程。

  Marshall认为,许多研究人员仍难以将DNA断裂视为基因转录的基本调控机制。“它还没有真正流行起来,人们仍然认为这是DNA损伤,”但他希望他的工作和Tsai团队的新成果“将为其他人打开一扇门……以进行更深入的探索。”